Life Itself bắt đầu với câu chuyện tình lãng mạn của một cặp vợ chồng trẻ ở New York. Tình yêu của họ nảy nở từ thời đại học và đi đến hôn nhân, với quả ngọt là sự ra đời của đứa con đầu tiên. Cuộc sống tưởng như bằng phẳng cho đến khi biến cố ập tới, thử thách tình yêu của cả hai. Thể hiện theo hình thức chương hồi, Life Itself đưa người xem đi đến những cung bậc khác nhau của tình yêu, qua đó nhắn gửi thông điệp ý nghĩa về cách xây dựng các mối quan hệ cũng như tạo ra giá trị cuộc sống.

Một ngôi sao nhạc rock thập niên 1970 già nua, khó sống quyết định thay đổi cuộc sống của mình khi anh phát hiện ra một lá thư 40 năm tuổi chưa gửi được do John Lennon viết cho anh.